Καρκίνος του πνεύμονα: Εξελίξεις για τους ασθενείς με μεταλλάξεις στα γονίδια RAS

Ελπίδες για καλύτερη αντιμετώπιση του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με μεταλλάξεις RAS δίνουν τα ευρήματα νέας μελέτης, στην οποία δοκιμάστηκε ένα φάρμακο που τις αναστέλλει εκλεκτικά.

Το φάρμακο λέγεται daraxonrasib.Προσφάτως εγκρίθηκε στις ΗΠΑ για μία άλλη μορφή καρκίνου, το μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος με ανάλογες μεταλλάξεις. Στη νέα μελέτη δοκιμάστηκε σε ασθενείς με προχωρημένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, οι οποίοι είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου τους ή τοξικές αντιδράσεις σε προηγούμενες θεραπείες.

Οι μεταλλάξεις των γονιδίων RAS είναι πολύ συχνές. Εντοπίζονται στο περίπου 30% των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, αναφέρουν οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο Αλεξάνδρα Δρ. Μαρία Καπαρέλου (παθολόγος – ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, πρώην πρύτανης ΕΚΠΑ).

Οι μεταλλάξεις αυτές αποτελούν σημαντικό μοριακό μηχανισμό ανάπτυξης και επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων, προσθέτουν.

Παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί τα τελευταία χρόνια με την ανάπτυξη στοχευμένων θεραπειών για συγκεκριμένες μεταλλάξεις, όπως η KRAS G12C, για την πλειονότητα των όγκων με μεταλλάξεις RAS δεν υπάρχουν σήμερα εγκεκριμένες στοχευμένες θεραπευτικές επιλογές.

Σε αυτό ακριβώς το σημείο παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον το daraxonrasib, λένε οι δύο ειδικοί. Το φάρμακο αυτό είναι ένας πολυεκλεκτικός αναστολέας RAS(ON), σχεδιασμένος να στοχεύει την ενεργή μορφή της πρωτεΐνης RAS σε διαφορετικές μεταλλάξεις και όχι αποκλειστικά σε μία συγκεκριμένη.

Το γεγονός αυτό θα μπορούσε επομένως να διευρύνει το φάσμα των ασθενών με RAS-μεταλλαγμένους όγκους που ενδέχεται στο μέλλον να είναι υποψήφιοι για στοχευμένη θεραπεία.

Η νέα μελέτη

Η νέα μελέτη για τον καρκίνο του πνεύμονα ονομάστηκε RMC-6236-001 και ήταν μελέτης φάσης Ι/ΙΙ (αρχικά στάδια των κλινικών δοκιμών). Τα ευρήματά της δημοσιεύθηκαν στην ιατρική επιθεώρηση New England Journal of Medicine.

Οι ασθενείς με προχωρημένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που εντάχθηκαν σε αυτήν είχαν μεταλλάξεις στα γονίδια KRAS, NRAS στις θέσεις G12, G13 ή Q61. Είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα μετά από προηγούμενη:

• Πλατινούχο χημειοθεραπεία και
• Ανοσοθεραπεία με αναστολείς PD-1 ή PD-L1

Συνολικώς συμμετείχαν στη μελέτη 136 ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν daraxonrasib σε δόσεις έως 300 mg ημερησίως. Η διάμεση ηλικία τους ήταν τα 66 έτη. Κατά μέσον όρο είχαν λάβει δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας για μεταστατική νόσο.

Τα αποτελέσματα

Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά, λένε οι ειδικοί του ΕΚΠΑ. Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση παρατηρήθηκε:

• Στο 31% των ασθενών που έλαβαν δόσεις έως 120 mg από το υπό μελέτη φάρμακο
• Στο 34% όσων έλαβαν 160–220 mg
• Στο 37% όσων έλαβαν 300 mg

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίασε μια εκ των υστέρων ανάλυση σε 38 ασθενείς, οι οποίοι είχαν μεν λάβει προηγουμένως μία ή δύο γραμμές θεραπείας με τα φάρμακα που προαναφέρθηκαν, αλλά όχι το φάρμακο docetaxel. Σε αυτούς τους ασθενείς το ποσοστό ανταπόκρισης έφθασε το 42%, με δόσεις του daraxonrasib από 160 έως 220 mg. Επιπλέον, το 89% από αυτούς πέτυχαν έλεγχο της νόσου.

Οι ανταποκρίσεις παρουσίασαν επίσης σημαντική διάρκεια. Η μέση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 11,5 μήνες. Αντίστοιχα, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 8,3 μήνες και η διάμεση συνολική επιβίωση 16 μήνες.

Πρακτική σημασία

Τα ευρήματα είναι σημαντικά, λένε οι ειδικοί του ΕΚΠΑ. Αφορούν ασθενείς για τους οποίους οι θεραπευτικές επιλογές μετά την πλατινούχο χημειοθεραπεία και την ανοσοθεραπεία παραμένουν περιορισμένες.

Το docetaxel αποτελεί μία από τις καθιερωμένες επιλογές σε αυτό το στάδιο, με σχετικά περιορισμένο κλινικό όφελος και σημαντική τοξικότητα. Ωστόσο, οι ερευνητές επισημαίνουν ότι δεν μπορούν να γίνουν άμεσες συγκρίσεις μεταξύ διαφορετικών μελετών.

Όσον αφορά την ασφάλεια του daraxonrasib, ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή υψηλότερου καταγράφηκαν στο 54% των 136 ασθενών. Στο 30% των περιπτώσεων θεωρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία.

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εξάνθημα, διάρροια, ναυτία, έμετος και στοματίτιδα. Η τοξικότητα αυξανόταν στις υψηλότερες δόσεις, χωρίς αντίστοιχη σαφή βελτίωση της αποτελεσματικότητας.

Με βάση τη συνολική αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, τα 200 mg ημερησίως επιλέχθηκαν ως δόση για περαιτέρω κλινική ανάπτυξη.

Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, αλλά χρειάζονται επιβεβαίωση. Και αυτό διότι προέρχονται από μια πρώιμη, μη τυχαιοποιημένη μελέτη και ο αριθμός των ασθενών στις επιμέρους μοριακές υποομάδες ήταν περιορισμένος.

Το daraxonrasib αξιολογείται πλέον στη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ RASolve 301. Σε αυτήν συγκρίνεται άμεσα με το φάρμακο docetaxel. Η μελέτη αυτή αναμένεται να δείξει εάν η ευρύτερη αναστολή του ενεργού RAS μπορεί να μεταφραστεί σε ουσιαστικό θεραπευτικό όφελος και να αποτελέσει μια νέα επιλογή για ασθενείς με RAS-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα, καταλήγουν οι δύο ειδικοί.

Φωτογραφία: iStock