Καρκίνος του πνεύμονα με μεταλλάξεις RAS: Το daraxonrasib δείχνει ποσοστό ανταπόκρισης έως 42% σε ειδική υποομάδα

Μια νέα μελέτη φάσης Ι/ΙΙ, που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine, δείχνει ότι το daraxonrasib (RMC-6236), ένας από του στόματος αναστολέας RAS, πέτυχε αντικειμενικές ανταποκρίσεις σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και μεταλλάξεις RAS. Το φάρμακο στοχεύει την ενεργή μορφή της πρωτεΐνης RAS σε πολλαπλές μεταλλάξεις, όχι μόνο σε μία. Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, αλλά χρειάζονται επιβεβαίωση από τη μελέτη φάσης ΙΙΙ που βρίσκεται σε εξέλιξη.

Τι είναι οι μεταλλάξεις RAS και γιατί είναι σημαντικές

Οι μεταλλάξεις της οικογένειας RAS εντοπίζονται περίπου στο 30% των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Αποτελούν σημαντικό μοριακό μηχανισμό ανάπτυξης και επιβίωσης των καρκινικών κυττάρων. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναπτυχθεί στοχευμένες θεραπείες για συγκεκριμένες μεταλλάξεις, όπως η KRAS G12C. Ωστόσο, για την πλειονότητα των όγκων με μεταλλάξεις RAS δεν υπάρχουν σήμερα εγκεκριμένες στοχευμένες θεραπευτικές επιλογές. Εδώ ακριβώς έρχεται το daraxonrasib.

Πώς δρα το daraxonrasib

Το daraxonrasib είναι ένας πολυεκλεκτικός αναστολέας RAS(ON). Αυτό σημαίνει ότι στοχεύει την ενεργή μορφή της πρωτεΐνης RAS σε διαφορετικές μεταλλάξεις και όχι αποκλειστικά μία συγκεκριμένη γενετική παραλλαγή. Η προσέγγιση αυτή θα μπορούσε να διευρύνει το φάσμα των ασθενών με RAS-μεταλλαγμένους όγκους που ενδέχεται στο μέλλον να είναι υποψήφιοι για στοχευμένη θεραπεία. Είναι ένα από του στόματος φάρμακο, γεγονός που το καθιστά ευκολότερο στη χρήση για τους ασθενείς.

Η μελέτη RMC-6236-001: Σχεδιασμός και συμμετέχοντες

Στη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς με προχωρημένο NSCLC και μεταλλάξεις στα γονίδια KRAS ή NRAS στις θέσεις G12, G13 ή Q61. Οι ασθενείς είχαν εμφανίσει εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα μετά από προηγούμενη πλατινούχο χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία με αναστολείς PD-1 ή PD-L1. Στην ανάλυση συμπεριλήφθηκαν 136 ασθενείς που έλαβαν daraxonrasib σε δόσεις έως 300 mg ημερησίως. Η διάμεση ηλικία ήταν 66 έτη και οι ασθενείς είχαν λάβει κατά διάμεσο όρο δύο προηγούμενες γραμμές θεραπείας για μεταστατική νόσο.

Τα αποτελέσματα: Ποσοστά ανταπόκρισης

Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά. Επιβεβαιωμένη αντικειμενική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 31% των ασθενών που έλαβαν δόσεις έως 120 mg, στο 34% όσων έλαβαν 160–220 mg και στο 37% όσων έλαβαν 300 mg.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσίασε μια εκ των υστέρων ανάλυση 38 ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως μία ή δύο γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης πλατινούχου χημειοθεραπείας και ανοσοθεραπείας, αλλά όχι docetaxel. Με δόσεις daraxonrasib 160–220 mg, το ποσοστό ανταπόκρισης έφθασε το 42%, ενώ το 89% πέτυχε έλεγχο της νόσου.

Οι ανταποκρίσεις παρουσίασαν σημαντική διάρκεια. Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 11,5 μήνες. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 8,3 μήνες και η διάμεση συνολική επιβίωση 16 μήνες.

Γιατί τα ευρήματα είναι σημαντικά

Τα ευρήματα είναι σημαντικά γιατί αφορούν ασθενείς για τους οποίους οι θεραπευτικές επιλογές μετά την πλατινούχο χημειοθεραπεία και την ανοσοθεραπεία παραμένουν περιορισμένες. Το docetaxel αποτελεί μία από τις καθιερωμένες επιλογές σε αυτό το στάδιο, με σχετικά περιορισμένο κλινικό όφελος και σημαντική τοξικότητα. Ωστόσο, οι ερευνητές επισημαίνουν ότι δεν μπορούν να γίνουν άμεσες συγκρίσεις μεταξύ διαφορετικών μελετών. Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής του Νοσοκομείου Αλεξάνδρα, Δρ. Μαρία Καπαρέλου και Θάνος Δημόπουλος, αναφέρουν ότι τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά αλλά χρειάζονται επιβεβαίωση.

Η ασφάλεια του φαρμάκου

Όσον αφορά την ασφάλεια, ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή υψηλότερου καταγράφηκαν στο 54% των 136 ασθενών, ενώ στο 30% θεωρήθηκαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εξάνθημα, διάρροια, ναυτία, έμετος και στοματίτιδα. Η τοξικότητα αυξανόταν στις υψηλότερες δόσεις, χωρίς αντίστοιχη σαφή βελτίωση της αποτελεσματικότητας. Με βάση τη συνολική αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, τα 200 mg ημερησίως επιλέχθηκαν ως δόση για περαιτέρω κλινική ανάπτυξη.

Η επόμενη φάση: Η μελέτη RASolve 301

Το daraxonrasib αξιολογείται πλέον στη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ RASolve 301, όπου συγκρίνεται άμεσα με το docetaxel. Η μελέτη αυτή αναμένεται να δείξει εάν η ευρύτερη αναστολή του ενεργού RAS μπορεί να μεταφραστεί σε ουσιαστικό θεραπευτικό όφελος και να αποτελέσει μια νέα επιλογή για ασθενείς με RAS-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα.

Ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει μια από τις πιο θανατηφόρες μορφές καρκίνου παγκοσμίως. Οι ασθενείς με μεταλλάξεις RAS συχνά έχουν περιορισμένες επιλογές μετά την αποτυχία των πρώτων γραμμών θεραπείας. Ένα φάρμακο που στοχεύει πολλαπλές μεταλλάξεις RAS ταυτόχρονα θα μπορούσε να αλλάξει την πορεία της νόσου για ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών. Τα πρώιμα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, αλλά η επιστημονική κοινότητα περιμένει τα δεδομένα της φάσης ΙΙΙ για να επιβεβαιώσει το όφελος.