Αναιμία σε ασθενείς με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα χαμηλού κινδύνου: Υπάρχει λύση;

Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (νεότερη ονομασία μυελοδυσπλαστικά νεοπλάσματα- ΜΔΣ) αποτελούν κακοήθεις διαταραχές του μυελού των οστών που χαρακτηρίζονται από δυσπλασία των κυττάρων του μυελού των οστών (ΜΟ, όπου φυσιολογικά παράγονται τα κύτταρα του αίματος) και μη αποτελεσματική αιμοποίηση που οδηγεί σε μεμονωμένες ή πολλαπλές κυτταροπενίες ποικίλου βαθμού στο περιφερικό αίμα, δηλαδή αναιμία (ελάττωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων), λευκοπενία (ελάττωση των λευκών αιμοσφαιρίων) ή και θρομβοπενία (ελάττωση των αιμοπεταλίων). Συνοδεύονται επίσης από αυξημένο κίνδυνο (30-40%) εξέλιξης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ).

Επειδή η κλινική εικόνα, τα εργαστηριακά ευρήματα και η πορεία του νοσήματος ποικίλουν, έχουν προταθεί διάφορες ταξινομήσεις των ασθενών με ΜΔΣ που τους κατηγοριοποιούν ανάλογα με τον κίνδυνο θνητότητας και εξέλιξης σε ΟΜΛ σε υποομάδες.

Ένα τέτοιο σύστημα ταξινόμησης είναι το αναθεωρημένο Διεθνές Προγνωστικό Σύστημα (IPSS-R) το οποίο λαμβάνει υπόψη απλές εργαστηριακές τιμές της γενικής αίματος, το ποσοστό βλαστών στο ΜΟ αλλά και τα ευρήματα από την κυτταρογενετική ανάλυση του ΜΟ.

Οι ασθενείς που συγκεντρώνουν χαμηλό σκορ στο προγνωστικό σύστημα IPSS-R, θεωρείται ότι έχουν χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ και αποτελούν την πλειονότητα των ασθενών (>70%). Περίπου 8/10 ασθενείς με χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ παρουσιάζουν αναιμία που μπορεί να οδηγήσει πολλούς από αυτούς σε ανάγκη για συχνές μεταγγίσεις αίματος. Ωστόσο, πολλές μελέτες δείχνουν ότι η εξάρτηση από τις μεταγγίσεις μειώνει το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών, με αυξημένα ποσοστά θανάτων από καρδιαγγειακά επεισόδια. Ως εκ τούτου βασικός στόχος της θεραπευτικής προσέγγισης αυτών των ασθενών αποτελεί η αύξηση της τιμής της αιμοσφαιρίνης σε επίπεδο που να μην απαιτούνται πλέον μεταγγίσεις αίματος και κατ’ επέκταση η βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών και η αύξηση της επιβίωσής τους (1, 2).

Για πολλά χρόνια, η μοναδική θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής για την αντιμετώπιση της σοβαρής ή συμπτωματικής αναιμίας σε ασθενείς με χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ ήταν οι παράγοντες διέγερσης της ερυθροποίησης (erythropoiesis stimulating agents- ESAs), δηλαδή η epoetin-α και τα βιο-ομοειδή της. Δυστυχώς μόνο 1 στους 3 από αυτούς τους ασθενείς δείχνουν μακροχρόνια ανταπόκριση στους ESAs, αφού ένα μεγάλο ποσοστό έως 39% των ασθενών δεν ανταποκρίνονται, ενώ μεταξύ εκείνων που θα δείξουν αρχικά ανταπόκριση, αυτή αναμένεται να διαρκέσει κατά μέσο όρο για 1,5-2 χρόνια (3).

Για τους ασθενείς χωρίς ανταπόκριση στους ESAs οι θεραπευτικές επιλογές δεύτερης γραμμής ήταν μέχρι πρόσφατα ελάχιστες, με τους περισσότερους από αυτούς να παραμένουν εξαρτημένοι από τις μεταγγίσεις αίματος (4). Εξαίρεση αποτελεί η μικρή ομάδα ασθενών με τη χαρακτηριστική κυτταρογενετική ανωμαλία έλλειψης του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 (del5q), στους οποίους έχει ένδειξη η θεραπεία με λεναλιδομίδη, ένα φάρμακο που φάνηκε αποτελεσματικό στους ασθενείς αυτούς (5).

Αυτό το θεραπευτικό κενό ήρθε να καλύψει το luspatercept, ένα μικρό πρωτεϊνικό μόριο που αποκαθιστά την ωρίμανση των ερυθροκυττάρων στο ΜΟ οπότε και την αποτελεσματική αιμοποίηση που είναι διαταραγμένη στα ΜΔΣ και χορηγείται υποδορίως κάθε 3 εβδομάδες. Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμάκου αποδείχθηκε αρχικά στην κλινική μελέτη MEDALIST όπου συμμετείχαν περισσότεροι από 200 μεταγγισιοεξαρτώμενοι ασθενείς με χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες, μετά την αποτυχία των ESAs. Το 49% των ασθενών που έλαβαν luspatercept πέτυχαν απεξάρτηση από τις μεταγγίσεις για τουλάχιστον 8 εβδομάδες και 31,4% για τουλάχιστον 16 εβδομάδες.

Μάλιστα, στην ίδια μελέτη φάνηκε ότι οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο luspatercept με αύξηση της αιμοσφαιρίνης τουλάχιστον κατά 1 gr/dl τις πρώτες 24 εβδομάδες θεραπείας, εμφάνισαν αυξημένη ολική επιβίωση (6). Τα ενθαρρυντικά αυτά αποτελέσματα οδήγησαν στην επίσημη έγκριση του luspatercept από τις ρυθμιστικές αρχές το 2020 για τη θεραπεία ασθενών με αναιμία και ανάγκη μεταγγίσεων, οφειλόμενη σε χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες, όταν αυτοί δεν είχαν καλή ανταπόκριση ή δεν μπορούσαν να λάβουν ESAs.

Ακολούθως, στην κλινική μελέτη φάσης 3, COMMANDS, που δημοσιεύτηκε το 2023 στο ιατρικό περιοδικό The Lancet, συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα του luspatercept με αυτήν των ESAs σε ασθενείς με χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ και ανάγκη μεταγγίσεων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών, 60,4% που έλαβαν luspatercept πέτυχαν απεξάρτηση από τις μεταγγίσεις για τουλάχιστον 12 εβδομάδες με ταυτόχρονη αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά 1,5 gr/dl έναντι 34,8% μεταξύ εκείνων που έλαβαν ESAs. Το όφελος του luspatercept ως προς τη μείωση της ανάγκης σε μεταγγίσεις φαίνεται να διατηρείται ακόμη και 48 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής, υπογραμμίζοντας το μακροπρόθεσμο όφελος του φαρμάκου, ενώ η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης στο luspatercept ήταν περίπου 1 χρόνο μεγαλύτερη συγκριτικά με εκείνη των ESAs. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η επίσημη ένδειξη του luspatercept αφορά πλέον την αντιμετώπιση της μεταγγισιοεξαρτώμενης αναιμίας ασθενών με χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ, οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ESAs, φέρνοντας έτσι το luspatercept στην πρώτη γραμμή θεραπείας των ΜΔΣ χαμηλότερου κινδύνου, αφού είνια το μοναδικό φάρμακο που έδειξε υπεροχή έναντι των παραδοσιακά χρησιμοποιούμενων ESAs σε τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή (7).

Πρόσφατα, μελετήθηκε εκτενώς και ένα άλλο φάρμακο, το imetelstat, που δρα ως αναστολέας της τελομεράσης, ενός ενζύμου του οποίου η ασυνήθιστα αυξημένη δραστηριότητα στα καρκινικά κύτταρα, πιστεύεται ότι μπορεί εν μέρει να ευθύνεται για τον υπέρμετρο πολλαπλασιασμό αυτών των κυττάρων. Η κλινική μελέτη IMerge έδειξε ότι περίπου 40% και 30% των ασθενών με χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ και αναιμία με ανάγκη μεταγγίσεων, που έλαβαν imetelstat δεν χρειάστηκαν μεταγγίσεις ερυθρών για τουλάχιστον 8 και 16 εβδομάδες, αντιστοίχως, με αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά μέσο όρο κατά 3,6 gr/dl μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας οδηγώντας στην επίσημη έγκριση του φαρμάκου από τον FDA τον Ιούνιο του 2024, αλλά χωρίς έγκριση ακόμα στην Ευρώπη (8). Παράλληλα, δοκιμάζονται νέοι φαρμακευτικοί παράγοντες όπως το sabatolimab, canakinumab, elritercept σε τρέχουσες κλινικές δοκιμές, με στόχο την περαιτέρω βελτίωση των θεραπευτικών επιλογών των ασθενών με ΜΔΣ χαμηλότερου κινδύνου.

Συμπερασματικά, η αντιμετώπιση της αναιμίας σε ασθενείς με χαμηλότερου κινδύνου ΜΔΣ αποτελεί επιτακτική ανάγκη καθώς λίγα φάρμακα έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά και επίσημα εγκεκριμένα. Από αυτά, προς το παρόν μόνο το luspatercept φάνηκε πιο αποτελεσματικό από τους ESAs που χρησιμοποιούνται ευρέως μέχρι και σήμερα, επιτυγχάνοντας μεγαλύτερης διάρκειας ανταποκρίσεις, εξασφαλίζοντας έτσι μια θέση στην πρώτη γραμμή θεραπείας των ΜΔΣ χαμηλότερου κινδύνου, ενώ οι προσπάθειες ανεύρεσης νέων θεραπειών συνεχίζονται στα πλαίσια κλινικών δοκιμών.

Το άρθρο έγραψαν οι:

Ελευθερία Χατζημιχαήλ, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Αιματολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Σχολή Επιστημών Υγείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Βασίλης Γεωργούλης, Ειδικευόμενος Αιματολογικής Κλινικής, Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων

Πηγές:

1. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, Sanz G, Garcia-Manero G, Solé F, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120(12):2454-65.

2. Malcovati L, Della Porta MG, Cazzola M. Predicting survival and leukemic evolution in patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica. 2006;91(12):1588-90.

3. Greenberg PL, Sun Z, Miller KB, Bennett JM, Tallman MS, Dewald G, et al. Treatment of myelodysplastic syndrome patients with erythropoietin with or without granulocyte colony-stimulating factor: results of a prospective randomized phase 3 trial by the Eastern Cooperative Oncology Group (E1996). Blood. 2009;114(12):2393-400.

4. Park S, Hamel JF, Toma A, Kelaidi C, Thépot S, Campelo MD, et al. Outcome of Lower-Risk Patients With Myelodysplastic Syndromes Without 5q Deletion After Failure of Erythropoiesis-Stimulating Agents. J Clin Oncol. 2017;35(14):1591-7.

5. Duong VH, Komrokji RS, List AF. Efficacy and safety of lenalidomide in patients with myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion. Ther Adv Hematol. 2012;3(2):105-16.

6. Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, Garcia-Manero G, Buckstein R, Santini V, et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2020;382(2):140-51.

7. Platzbecker U, Della Porta MG, Santini V, Zeidan AM, Komrokji RS, Shortt J, et al. Efficacy and safety of luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): interim analysis of a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2023;402(10399):373-85.

8. Platzbecker U, Santini V, Fenaux P, Sekeres MA, Savona MR, Madanat YF, et al. Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents (IMerge): a multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10423):249-60.